La douleur de l'enfant

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MÀJ : 4 juillet 2014
AINS et amygdalectomie : pas de sur-risque hémorragique d’après une méta-analyse de 2013
Riggin L, Ramakrishna J, Sommer DD et al.
A 2013 updated systematic review & meta-analysis of 36 randomized controlled trials ; no apparent effects of non steroidal anti-inflammatory agents on the risk of bleeding after tonsillectomy
Clin Otolaryngol 2013 ; 38 : 115–29

L’amygdalectomie de l’enfant est l’une des procédures chirurgicales les plus courantes, réalisée dans le monde entier et souvent associée à un état douloureux postopératoire nécessitant une prise en charge antalgique pharmacologique.
Bien que de nombreuses études aient été réalisées sur le sujet, aucun traitement antalgique postopératoire de référence n’a pu être mis en place dans la prise en charge de la douleur après amygdalectomie.
Même s’il est fréquent que les chirurgiens prescrivent des opioïdes comme antalgiques postopératoires, ceux-ci sont associés à de nombreux effets indésirables potentiels incluant nausée, vomissements, constipation, sédation excessive et troubles respiratoires. Étant donné que la majorité des adéno-amygdalectomies réalisées chez les enfants le sont pour traiter un syndrome obstructif d’apnées du sommeil (SOAS), et que ces symptômes peuvent persister dans plus d’un tiers des cas après la chirurgie, l’utilisation d’opioïdes en postopératoire dans cette population peut potentialiser le risque de complications respiratoires.
Malgré le fait que la littérature suggère l’efficacité des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans l’antalgie postopératoire de la population pédiatrique, les cliniciens restent réticents quant à leur utilisation après amygdalectomie du fait de la préoccupation portée sur le sur-risque hémorragique.
Notamment, les données de la littérature restent ambiguës quant à savoir si ce sur-risque hémorragique existe réellement ou non. Plusieurs revues systématiques et méta-analyses ont rapporté des résultats contradictoires, certaines retrouvant un risque de ré-intervention chirurgicale augmenté après prise d’AINS, alors que d’autres non.
Pour essayer de lever la controverse existante, dans la présente étude, il a été réalisé une revue systématique et une méta-analyse, avec une sous-analyse d’AINS spécifiques, afin de déterminer si une des molécules de cette classe thérapeutique semble intervenir sur le sur-risque hémorragique après amygdalectomie.

Objectifs : Évaluer les effets des AINS sur le saignement post-amygdalectomie dans les populations adultes et pédiatriques.

Méthodes : Revue systématique et méta-analyse de tous essais contrôlés randomisés comparant le taux hémorragique et la sévérité du saignement entre groupes AINS versus placebo ou traitement opioïde post-amygdalectomie ou adéno-amygdalectomie, dans les populations adulte et pédiatrique.
Recherche indépendante par deux auteurs sur des bases de données électroniques incluant PubMed, OVID, EMBASE et la revue Cochrane depuis "inception" jusqu’à juillet 2012. Les mots clés utilisés étaient : adéno-amygdalectomie, amygdalectomie, analgésie, hémorragie, périopératoire et postopératoire.
Ils ont ensuite été utilisés selon des combinaisons variées avec les AINS spécifiques suivants : ASA, diclofenac, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, lornoxicam et tenoxicam.
Critères d’inclusion :
  • essai contrôlé randomisé utilisant un AINS spécifique chez des patients en post-amygdalectomie ;
  • groupe contrôle traité avec paracétamol, placebo ou opioïdes ;
  • critère "saignement" mesuré ;
  • utilisation d’un AINS par voie orale, IV, rectale ou IM.

Critères d’exclusion :

  • case report et les études avec de petits effectifs (< 10 patients) ;
  • études rétrospectives.

Critère principal de jugement :

  • hémorragie postopératoire ;
  • hémorragie secondaire, définie comme une hémorragie débutant après une période postopératoire sans saignement ;
  • émorragie nécessitant une ré-hospitalisation ;
  • hémorragie nécessitant une réintervention chirurgicale ;
  • hémorragie nécessitant une administration d’acide tranexamique.

Sous-groupes d’analyse :

  • en fonction de l’AINS utilisé dans l’étude ;
  • en fonction du moment d’administration de l’AINS (préopératoire, peropératoire, postopératoire ou administrations multiples).


Résultats : 36 études répondaient aux critères d’inclusion, représentant 4 878 patients dont 1 747 enfants et 1 446 adultes.
Critère de jugement principal : L’utilisation des AINS en postopératoire après amygdalectomie dans l’ensemble de la population (1,30 [0,90-1,88]) ou dans la population pédiatrique (1,06 [0,65-1,74]) n’était pas associée à une augmentation du risque hémorragique de façon générale, des hémorragies sévères, des hémorragies secondaires, des ré-hospitalisations ou de la nécessité d’une réintervention du fait de l’hémorragie (9 des 36 études n’avaient aucun évènement dans aucun des groupes d’étude).
Il n’y avait pas de différence significative entre le nombre de patients, adultes et enfants, nécessitant une réintervention chirurgicale après traitement par AINS versus traitement par d’autres antalgiques. Ce résultat erepose sur 18 études, dont 5 n’avaient pas d’évènement dans aucun des groupes d’étude.
Il n’y avait pas non plus de différence significative concernant le nombre d’hémorragies nécessitant une ré-hospitalisation, le nombre d’hémorragies secondaires et le nombre d’hémorragies pouvant être traitées de façon conservatrice, que ce soit dans la population générale ou pédiatrique.
Dans les études centrées uniquement sur la population pédiatrique, le risque relatif d’hémorragie postopératoire était même plus bas que dans la population générale, et non significatif. Ce résultat repose sur 18 études dont 6 n’avaient aucun évènement dans aucun des bras de l’étude.
Critère de jugement secondaire : Il n’y avait pas de sur-risque hémorragique, quel que soit l’AINS administré, dans la population générale comme pédiatrique.
Il n’y avait pas de différence significative du taux d’hémorragie dans l’analyse en sous-groupes des études où les traitements par AINS étaient donnés à plusieurs reprises, ni avant ni après la chirurgie.
La seule différence significative mise en évidence à l’issue de la méta-analyse est l’existence d’un sur-risque hémorragique dans le sous-groupe de patients traités par AINS uniquement en postopératoire. Il n’y avait pas de différence statistique lorsque l’AINS était administré en préopératoire ou en peropératoire, ni lorsqu’il était administré plusieurs fois, par exemple avant et après chirurgie.

Discussion : Concernant la seule différence ayant pu être mise en évidence dans la méta-analyse, c’est-à-dire l’augmentation du risque hémorragique chez les patients traités par AINS uniquement en postopératoire, les auteurs font remarquer que ce résultat peut être dû à l’aléa statistique du fait de la multiplication des analyses en sous-groupes. Ils ne conçoivent pas d’explications biologiques plausibles permettant d’expliquer ce résultat, d’autant plus que ce sur-risque n’a pas été retrouvé dans les sous-groupes d’analyse où l’AINS était administré uniquement en préopératoire ou uniquement en peropératoire. D’autres études sont donc nécessaires afin de déterminer si ce risque est réel ou non.
Une autre considération importante mise en lumière par les auteurs est que plus d’une technique chirurgicale était utilisée dans les différentes études incluses dans la méta-analyse, et que celle-ci n’était parfois pas décrite, ne permettant aucune analyse en sous-groupe.
Les principales limitations de cette méta-analyse décrites par les auteurs sont les variations dans les doses d’AINS données, l’hétérogénéité des groupes contrôles et des données mesurées.

Conclusion : Ces résultats suggèrent que les AINS peuvent être considérés comme une méthode sûre d’antalgie chez les enfants justifiant d’une amygdalectomie.

Commentaire Pédiadol : Ces résultats suggèrent que les AINS peuvent être considérés comme une méthode sûre d’antalgie chez les enfants justifiant d’une amygdalectomie : en France c’est un changement d’habitudes radical, qui se justifie d’autant plus que la codéine n’est plus recommandée.



Douleur traumatique et kétorolac
Neri E, Maestro A, Minen F et al.
Sublingual ketorolac versus sublingual tramadol for moderate to severe post-traumatic bone pain in children : a double-blind, randomised, controlled trial
Arch Dis Child 2013 ; 98 (9) : 721-4

Dans cette étude randomisée contrôlée en double aveugle, étude de non-infériorité, kétorolac (un AINS) et tramadol ont été comparés. 131 enfants de 4 à 17 ans, avec traumatisme faisant suspecter une fracture ou une luxation, ont été inclus. Ils ont reçu soit du kétorolac (0,5 mg/kg) en sublingual, soit du tramadol (2 mg/kg) en sublingual. La douleur a été évaluée toutes les 20 min pendant 2 h. Aucune différence significative n’a été mise en évidence.



Association ibuprofène-codéine pour la douleur traumatique
Le May S, Gouin S, Fortin C et al.
Efficacy of an ibuprofen/codeine combination for pain management in children presenting to the emergency department with a limb injury : a pilot study
Emerg Med 2013 ; 44 (2) : 536-42

Dans cette étude randomisée contrôlée en double aveugle contre placebo, à Montréal, des enfants de 7 à 18 ans ont été inclus. À l’arrivée, par tirage au sort, les enfants recevaient par voie orale soit ibuprofène 10 mg/kg (max 600 mg) et codéine (1 mg/kg, max 60 mg), soit ibuprofène et placebo. La douleur était évaluée avec l’échelle EVA à l’arrivée (T1), puis à 60 (T2), 90 (T3) et 120 min (T4). L’infirmière d’accueil, après l’administration du traitement, posait une attelle si nécessaire. Puis les patients retournaient en salle d’attente et étaient évalués aux trois temps prévus. Si une radiographie et/ou un plâtre étaient nécessaires, ils étaient réalisés après les temps d’évaluation. Le critère principal de jugement était la différence observée entre T3 et T1. Une différence de 1,5 point a été considérée comme cliniquement significative. Les critères secondaires étaient la différence entre T2 et T1, T4 et T1, et les effets indésirables. Si la douleur était élevée, l’infirmière de recherche clinique demandait à l’enfant s’il souhaitait un antalgique supplémentaire.
Résultats : Pendant la période de l’étude, 279 patients ont été éligibles, 94 ont refusé, 87 ont été exclus. 81 patients ont été inclus (41 dans le groupe ibuprofène/codéine et 40 dans le groupe contrôle) ; 54,3 % étaient des garçons ; les fractures étaient les traumatismes les plus fréquents (47 et 56 %), suivies par les entorses (35 et 24 %) et les contusions (18 et 20 %). Aucune différence significative n’a été mise en évidence à aucun temps entre le groupe expérimental et le groupe contrôle sur les scores de douleur. Les scores à l’arrivée étaient à 5,9 ± 1,7 (groupe codéine – ibuprofène) et 5,7 ± 1,3 (groupe ibuprofène seul). Les scores de douleur ont baissé progressivement dans les deux groupes à partir de la 60e minute et étaient modérés dans les 2 groupes à 90 min (4,0 ± 2,4 vs 4,1 ± 2,0). Des parents ont fréquemment refusé l’inclusion de leur enfant dans cette étude car ils pensaient qu’il n’était pas très douloureux. Cependant, à partir de 11 ans, un bon nombre d’enfants a demandé un antalgique supplémentaire alors même que le parent le trouvait inutile !
En conclusion, l’ajout de codéine à l’ibuprofène n’améliore pas la douleur. Les auteurs concluent à l’insuffisance d’efficacité de la codéine.
Commentaire Pédiadol : Après un traumatisme, toutes les études ont montré que l’administration d’un AINS est équivalente à celle d’un morphinique (et en général mieux tolérée). L’alerte de l’ANSM concernant la non-recommandation de la codéine chez les enfants de moins de 12 ans va réduire son utilisation en France (et dans d’autres pays puisque la FDA et le PRAC ont donné la même consigne). Cependant, ce type d’étude confirme que la codéine est peu efficace ; sa disparition probable de la pharmacopée, en tout cas en pédiatrie, devra conduire, en cas d’insuffisance de soulagement par les AINS, à prescrire de la morphine en traumatologie.



Associer AINS et paracétamol : quelles recommandations ?
Smith C, Goldman RD.
Alternating acetaminophen and ibuprofen for pain in children
Can Fam Physician 2012 ; 58 (6) : 645-7

Cet article de synthèse canadien propose des arguments pour et contre l’association de paracétamol et d’ibuprofène, en l’absence de données suffisantes dans la littérature actuellement.
Le paracétamol et l’ibuprofène sont les deux médicaments les plus utilisés en pratique dans le traitement de la douleur de l’enfant. Régulièrement, l’utilisation exclusive de l’un ou de l’autre est insuffisante pour obtenir une analgésie correcte et les parents et les praticiens utilisent les deux molécules en association. Des études ont montré l’intérêt clinique de les associer. Cependant, ni les recommandations américaines, ni les anglaises, ni les françaises ne préconisent cette association pour la fièvre. Une méta-analyse de 19 études randomisées contrôlées sur l’efficacité et la sécurité de ces deux molécules n’a pas mis en évidence de différence significative de l’une par rapport à l’autre. Une étude a comparé des prises combinées ou non de ces molécules dans la fièvre, sans augmentation des effets indésirables, mais avec un manque de puissance statistique.
Les voies de leur métabolisme sont différentes : le paracétamol est métabolisé par le foie en un dérivé hépato et néphrotoxique (NAPQI) qui sera combiné à un autre (glutathion) pour être éliminé sans danger par le rein tandis que l’ibuprofène, un AINS, inhibe la synthèse des prostaglandines (PG), ce qui diminue la filtration glomérulaire rénale et la production de glutathion. En théorie, l’utilisation conjointe de ces deux médicaments peut donc majorer les risques d’effets indésirables rénaux.
Le pic plasmatique du paracétamol survient à 30 min alors que celui de l’ibuprofène est à 60 min, le pic d’efficacité est à 2 h pour le paracétamol et 3 h pour l’ibuprofène. De nombreuses études montrent une sous-utilisation de ces deux molécules, en nombre de prises et en doses unitaires.
Conclusion : Nous ne disposons pas de données suffisantes actuellement sur l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’association ibuprofène – paracétamol. Les auteurs proposent que des posologies correctes de chacune de ces molécules en monothérapie soient assurées en première intention ; en cas d’insuffisance, l’association peut être proposée.
Commentaire Pédiadol : Débat à suivre ! En matière de douleur, l’association des deux molécules peut être recommandée quand une ne suffit pas et en l’absence de contre-indications.



Douleur postopératoire et AINS
Michelet D, Andreu-Gallien J, Bensalah T et al.
A meta-analysis of the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs for pediatric postoperative pain
Anesth Analg 2012 ; 114 (2) : 393-406

Dans cette méta-analyse, 27 études randomisées utilisant à la fois AINS et morphine en postopératoire chez l’enfant ont été analysées par cette équipe française. L’utilisation des AINS en période périopératoire diminuait la consommation morphinique en SSPI et pendant les premières 24 h postopératoires, la douleur en SSPI, et la survenue de nausées et vomissements pendant les premières 24 heures (mais pas en SSPI) avec un OR de 0,75.
Commentaire Pédiadol : L’apport des AINS en termes d’analgésie et de réduction des nausées vomissements postopératoires est à retenir (cf. aussi les recommandations Afssaps 2009 sur les antalgiques chez l’enfant, avec le détail dans l’argumentaire).



Dysménorrhée et AINS
Marjoribanks J, Proctor M, Farquhar C et al. .
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea
Cochrane Database Syst Rev 2010 ; 20 (1) : CD001751

Une revue de la Cochrane Collaboration a analysé 73 études randomisées contrôlées. Les AINS sont très supérieurs au placebo pour la dysménorrhée, et très supérieurs au paracétamol (OR 1,9). Les études sont insuffisantes pour affirmer la supériorité d’un AINS sur un autre.
Commentaire Pédiadol : Les AINS sont recommandés pour la dysménorrhée (Afssaps 2009).

Douleur traumatique aux urgences
Friday JH, Kanegaye JT, McCaslin I et al. Ibuprofen provides analgesia equivalent to acetaminophen-codeine in the treatment of acute pain in children with extremity injuries : a randomized clinical trial. Acad Emerg Med 2009 ; 16 (8) : 711-6
Drendel AL, Gorelick MH, Weisman SJ et al. A randomized clinical trial of ibuprofen versus acetaminophen with codeine for acute pediatric arm fracture pain. Ann Emerg Med 2009 ; 54 (4) : 553-60
Ali S, Drendel AL, Kircher J et al. Pain management of musculoskeletal injuries in children : current state and future directions. Pediatr Emerg Care 2010 ; 26 (7) : 518-24 ; quiz 525-8

Une étude randomisée contrôlée en double aveugle dans un service d’urgence californien (Friday) a comparé l’efficacité antalgique de l’association paracétamol codéine (1 mg/kg) et de l’ibuprofène (10 mg/kg) lors d’un traumatisme des extrémités.
66 enfants de 5 à 17 ans ont été inclus. La douleur était mesurée par EVA à l’arrivée puis 20, 40 et 60 minutes. L’effet antalgique (net) a été identique dans les deux groupes. Au plan des effets indésirables, pas de différence (nausées ou vomissements : un dans chaque groupe). Trois enfants dans chaque groupe ont eu besoin d’un "rescue" (ils avaient des fractures). On peut conclure que l’ibuprofène est équivalent à l’association paracétamol codéine en termes d’antalgie.
Pour l’analgésie au retour au domicile des enfants victimes de traumatisme, une équipe a aussi comparé l’efficacité antalgique de l’association paracétamol codéine (1 mg/kg) et de l’ibuprofène (10 mg/kg) dans une étude randomisée. Les enfants étaient suivis par téléphone, les scores de douleur et la consommation d’antalgiques étaient notés. 336 enfants ont été inclus, finalement 244 enfants de 5 à 17 ans ont été suivis. Dans les deux groupes, les parents ont donné 4 doses (médiane des 2 groupes). Le traitement a été insuffisant dans 20 % des cas pour l’ibuprofène, et dans 31 % des cas pour l’association paracétamol + codéine (différence non significative). Les scores étaient peu différents, mais la gêne liée à la douleur (retentissement sur les jeux, le sommeil, l’alimentation, la scolarité) était moindre dans le groupe ibuprofène. Plus d’effets indésirables signalés dans le groupe paracétamol + codéine, et plus d’enfants ne voulaient pas l’utiliser de nouveau en cas de nouvelle fracture.
Finalement le même auteur fait une synthèse de tous les moyens antalgiques, non pharmacologiques et pharmacologiques, et recommande l’ibuprofène au lieu des morphiniques faibles pour la douleur traumatique de l’enfant.

Commentaire Pédiadol : Le traitement antalgique par AINS peut maintenant être recommandé en priorité pour la douleur traumatique, ces études le confirment, après celles de Clark et de Koller en 2007.

Ibuprofène, paracétamol et effets indésirables
Southey ER, Soares-Weiser K, Kleijnen J. Systematic review and meta‐analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr Med Res Opin 2009 ; 25 (9) : 2207-22.
Pierce CA, Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults : a metaanalysis and qualitative review. Ann Pharmacother 2010 ; 44 (3) : 489-506

Deux méta-analyses ont repris de façon détaillée les effets indésirables comparés du paracétamol et de l’ibuprofène chez l’enfant (utilisation pour fièvre ou douleur), incluant l’une 36 études contrôlées randomisées, l’autre 66. La conclusion est que les deux molécules ont des effets indésirables limités, comparables entre eux et au placebo (2 937 EI chez 21 305 enfants pour l’ibuprofène, soit 13 % ; 1 466 chez 11 164 enfants pour le paracétamol, soit 13 %). Le risque hépatique du paracétamol est détaillé : il est lié au surdosage. Le risque d’infection des tissus mous à streptocoque est également détaillé ; les études ont des résultats contradictoires, les études mettant en évidence un lien entre prise d’ibuprofène et fasciite nécrosante ne concluent pas formellement à la responsabilité de l’ibuprofène, mais à une association de phénomènes.


AINS et risque infectieux
Moore ND. Ibuprofen is a marker of soft tissue infection. BMJ 2008 ; 337 : a2072
Ospina CA, Salcedo A. Ibuprofen increases soft tissue infections in children. BMJ 2008 ; 337 : a1767

Le débat se poursuit, cet échange paradoxal est relevé dans la célèbre revue British Medical Journal. Dans une lettre, le Dr Moore, pharmacologue à Bordeaux, répond au Dr Ospina, professeur de médecine à Bogotá. Pour lui, contrairement à ce que ces auteurs colombiens signalent, les publications retenues ne permettent pas de dire que l’ibuprofène augmente le risque d’infection des tissus mous. Au contraire, les référence citées montrent :

  1. l’absence d’augmentation de risque d’infection à streptocoque A avec l’ibuprofène seul ;
  2. l’augmentation de ce risque en cas d’association paracétamol-ibuprofène.

Moore conclut que la seule déduction possible de ces études est que la persistance de la fièvre chez un enfant avec varicelle, malgré le paracétamol et l’ibuprofène, est un signe d’infection des tissus mous et non l’inverse. Une autre étude a ainsi montré l’augmentation d’abcès pulmonaires en cas d’utilisation des antibiotiques (Byington CL, 2002 ). Actuellement, une certaine phobie de l’ibuprofène entraîne certainement une surconsommation de paracétamol, non dénué d’effets indésirables.


Diclofénac
Standing JF, Savage I, Pritchard D et al. Diclofenac for acute pain in children. Cochrane Database Syst Rev 2009 ; 4 : CD005538
Standing JF, Ooi K, Keady S et al. Prospective observational study of adverse drug reactions to diclofenac in children. Br J Clin Pharmacol 2009 ; 68 (2) : 243-51

Le diclofénac (Voltarène®) a fait l’objet d’une synthèse de la Cochrane Collaboration : 7 études pédiatriques ont montré son efficacité et 74 sa bonne tolérance, en particulier en postopératoire (effets indésirables sérieux 0,24 %, analogues à ceux observés chez les adultes). Ces auteurs londoniens ont d’ailleurs conduit eux-mêmes une large étude observationnelle en postopératoire auprès de 380 enfants de moins de 12 ans, les effets indésirables étaient mineurs (rash 0,8 %, perturbation mineure du SN 0,5 %, irritation rectale liée aux suppositoires 0,3 % ; diarrhée 0,3 %).


L’ibuprofène est l’antalgique le plus efficace pour soulager les douleurs traumatiques aiguës des enfants aux urgences
Clark E, Plint AC, Correll R, Gaboury I et al.
A randomized controlled trial of acetaminophen, ibuprofen, and codeine for acute pain relief in children with muskuloskeletal trauma
Pediatrics 2007 ; 119 : 460-7
336 enfants âgés de 6 à 17 ans admis aux urgences pour douleurs traumatiques aiguës (fractures fermées ou lésions des tissus mous) survenues dans les 48 h précédentes ont été randomisés en 3 groupes :
  • 1 mg/kg de codéine en dose unique
  • 15 mg/kg de paracétamol
  • 10 mg/kg d’ibuprofène
per os

Le niveau de douleur initiale évalué par EVA était équivalent dans les 3 groupes : moyennes (déviations standards) : 5,1 (2,7), 5,4 (2,5) et 5,7 (2,5) pour la codéine, le paracétamol et l’ibuprofène respectivement.
Le critère de jugement principal considéré dans cette étude était la diminution moyenne de l’EVA une heure après administration de l’antalgique, sachant que le seuil considéré comme cliniquement significatif dans la littérature s’étend de 0,9 à 1,8.
Au bout de 30 min, la variation de l’EVA n’était pas significativement différente dans les 3 groupes. Au bout de 60 min, l’EVA moyenne avait diminué de 2,4 avec l’ibuprofène, 1,1 avec la codéine et 1,2 avec le paracétamol (p < 0,001 pour ibuprofène versus codéine et paracétamol et effet équivalent pour ces 2 molécules). De plus, le nombre d’enfants soulagés, c’est-à-dire avec une EVA finale < 3, était supérieur avec l’ibuprofène : 52 % versus 40 % avec la codéine et 36 % avec le paracétamol (p < 0,001). Une analyse des résultats ne considérant que les enfants dont l’EVA était > 3 montrait également une supériorité significative de l’ibuprofène par rapport aux 2 autres médications.
Conclusion : l’ibuprofène est l’antalgique le plus performant pour soulager les douleurs traumatologiques aiguës.



Commentaire Pédiadol : Un 4e groupe traité par l’association codéine/paracétamol aurait été intéressant à tester puisque la recommandation actuelle est de toujours associer la codéine à un antalgique de palier 1.


Koller DM, Myers AB, Lorenz D, et al.
Effectiveness of oxycodone, ibuprofen, or the combination in the initial management of orthopedic injury-related pain in children
Pediatr Emerg Care 2007 ; 23 : 627-33

66 enfants de 6 à 18 ans ont été randomisés pour recevoir soit de l’oxycodone, soit de l’ibuprofène soit leur association. La douleur était évaluée par échelle de visages FPS-R et EVA à 30,60, 90 et 120 min. Les 3 traitements ont été efficaces, sans différence significative entre les groupes. À noter que chez les 28 enfants avec fracture, l’immobilisation entraînait une diminution du score de douleur.

En conclusion, dans ces deux études, l’ibuprofène est l’antalgique performant pour soulager les douleurs traumatologiques aiguës.

Drendel AL, Lyon R, Bergholte J, et al.
Outpatient pediatric pain management practices for fractures
Pediatr Emerg Care 2006 ; 22 : 94-9

D’ailleurs ce traitement est le plus utilisé au retour au domicile dans une enquête auprès des parents de 98 enfants (1-18 ans) suivis après fracture traitée dans un hôpital d’enfants américain. La douleur la pire était survenue au moment du traumatisme et dans les 48 h suivantes. L’ibuprofène était utilisé dans 43,5 % des cas et l’association paracétamol/codéine dans 26,1 % des cas. La durée moyenne de traitement était de 3,2 jours. L’impact dans la vie courante était en moyenne de 4 jours, avec absence à l’école 2 jours et absence au travail pour un parent pour 1,5 jour.




AINS, paracétamol et asthme

Deux études sur le sujet du risque de développer à plus ou moins long terme un asthme sous ibuprofène ou sous paracétamol

Kanabar D.
OA review of ibuprofen and acetaminophen use in febrile children and the occurrence of asthma-related symptoms
Clin Ther 2007 ; 29 (12) : 271-23
La première publication était une revue de littérature dont le but était de voir si l’utilisation d’ibuprofène chez un enfant fébrile augmentait les manifestations d’asthme ou les effets indésirables liés à l’asthme, et de comparer ces effets à ceux du paracétamol. Douze banques de données médicales ont été consultées et 472 articles revus ; 3 articles ont été gardés pour cette analyse. Deux d’entre eux étaient issus d’une étude prospective américaine (Lesko 1995), la Boston University Fever Study (BUFS), dans laquelle plus de 84 000 enfants fébriles ont été inclus ; dans une des sous-analyses retenues ici (Lesko 2002), 1 879 enfants asthmatiques fébriles de 6 mois à 12 ans recevaient soit de l’ibuprofène 5 mg/kg, soit de l’ibuprofène 10 mg/kg, soit du paracétamol 12 mg/kg pendant 4 semaines ; le taux de consultation pour asthme pendant cette période a été de 3,4 %. Aucune différencesignificative quant aux risques d’hospitalisation pour une crise d’asthme pendant cette période n’a été mise en évidence entre les groupes.
Dans une deuxième étude issue de BUFS (Lesko 1999), sur 27 065 enfants fébriles de moins de 2 ans recevant pour fièvre les mêmes traitements que ci-dessus : ibuprofène 5 ou 10 mg/kg ou paracétamol 5 mg/kg, aucune relation n’a été mise en évidence entre le choix de l’antipyrétique et le risque d’hospitalisation pour asthme ou bronchiolite.
Enfin, une 3e étude (McIntyre 1996) a comparé l’efficacité et la tolérance de l’ibuprofène 20 mg/kg/j et du paracétamol 50 mg/kg/j chez 150 enfants fébriles de 2 mois à 12 ans, dont 24 % avaient des antécédents d’asthme et 15 avaient des signes d’asthme à l’inclusion dans l’étude. Aucune aggravation de l’asthme n’a été signalée dans chacun des groupes.
En conclusion l’utilisation d’ibuprofène n’augmente pas la morbidité liée à l’asthme, dans cette revue de littérature portant sur trois larges séries d’enfants. Les auteurs proposent un arbre décisionnel en cas d’enfant asthmatique devant recevoir de l’ibuprofène.

Beasley R, Clayton T, Crane J et al. ; ISAAC Phase Three Study Group
Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjonctivitis, and eczema in children aged 6-7 years : analysis from Phase Three of the ISAAC programme (international study of asthma and allergies in childhood)
Lancet 2008 ; 372 (9643) : 1039-48
La deuxième publication est une gigantesque enquête épidémiologique qui a porté sur 205 487 enfants de 6-7 ans, à partir de 73 centres de 31 pays différents. Les parents ont reçu un questionnaire concernant d’une part l’existence d’asthme, de rhinoconjonctivite, d’eczéma chez leur enfant, et d’autre part l’utilisation de paracétamol dans la première année de vie pour de la fièvre, et dans les 12 derniers mois. Un questionnaire sur les conditions de vie était rempli aussi avec l’utilisation d’antibiotiques, l’allaitement maternel, le type d’alimentation, la présence d’animaux au domicile, de fumeurs, la pollution, la pratique ou non de sports, le statut socioéconomique, le poids de naissance, le rang de naissance, etc.
L’analyse des données a montré que l’utilisation de paracétamol pour la fièvre dans la 1re année de vie était associée avec un risque plus élevé d’asthme à l’âge de 6-7 ans (odds ratio : 1,46 ; c’est-à-dire que le risque d’avoir un asthme est de 1,46 fois celui d’un enfant qui n’a pas reçu de paracétamol). L’utilisation récente de paracétamol dans les mois précédents est associée avec un risque accru d’asthme, dose-dépendant : odds ratio à 1,6 pour une utilisation moyenne (au moins une fois par an) et à 3,23 pour une utilisation importante (au moins une fois par mois). 86 % des enfants qui prennent du paracétamol au moins une fois par mois en ont reçu dans leur 1re année de vie contre 68 % pour ceux qui en prennent moins d’une fois par mois et 34 % de ceux qui n’en prennent pas régulièrement. Par ailleurs, les risques de rhinoconjonctivite et d’eczéma sont plus élevés aussi pour les enfants qui ont reçu ou reçoivent du paracétamol. Les auteurs suggèrent donc que l’exposition au paracétamol est un facteur de risque de développer de l’asthme dans l’enfance.
Différents mécanismes biologiques ont été proposés pour expliquer cette association, incluant le développement d’une inflammation des voies aériennes liée à un effet oxydant du paracétamol, celui-ci diminuant le glutathion (antioxydant) dans le poumon et stimulant la réponse cellulaire des cellules T, qui augmente l’expression de manifestations allergiques.
Il est possible que l’association asthme/paracétamol soit liée à d’autres facteurs : soit que les enfants futurs asthmatiques aient plus de fièvre dans la première année de vie, soit que d’autres facteurs soient en cause (autres médicaments, etc.).
Un lien de causalité strict ne peut être affirmé avec ce type d’étude ; aussi il est impossible pour l’instant d’alerter les professionnels de santé et le public ; des études prospectives randomisées sont nécessaires.




AINS et fasciite nécrosante
Souyri C, Olivier P, Grolleau S et al.
Severe necrotizing soft-tissue infections and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
Clin Exp Dermatol 2008 ; 33 (3) : 249-55

Des cas de fasciite nécrosante ont été colligés en France (signalés au système de pharmacovigilance) et comparés à une population témoin sans infection cutanée. 38 cas ont été signalés entre 2000 et 2004 : 12 nourrissons (0-23 mois), 16 enfants (2-15 ans) et 10 adultes (> 15 ans), et 228 sujets contrôles ont été sélectionnés. 25 avaient été exposés à l’ibuprofène et 24 avaient la varicelle. L’odds ratio était de 31,38 pour l’exposition à l’AINS (IC 95 % : 6,40- 153,84), et de 17,55 (IC 95 % : 3,47-88,65) pour l’infection virale. Cette association ne peut cependant être interprétée comme une relation de cause à conséquence.
Commentaire Pédiadol : Les effets indésirables des AINS sont un sujet d’inquiétude permanent pour le prescripteur. À côté d’effets rares mais connus (saignement digestif, insuffisance rénale aiguë), ont été signalées ces dernières années des infections sévères. L’aggravation probable des infections cutanées, avec en particulier la gravissime fasciite nécrosante, a amené à une contre-indication de l’administration d’AINS lors de la varicelle (ou de toute autre infection de la peau), officielle dès l’été 2006. Depuis, des cas de pleurésies purulentes et des abcès rétropharyngés sont signalés, alors que ces enfants recevaient des AINS, sans doute aussi à cause de la gravité de leur état avant le diagnostic : simple coïncidence ou relation de cause à effet ? Personne ne peut encore le dire, mais certains médecins deviennent très "opposés" aux AINS dès qu’il y a fièvre et infection, sans que l’on puisse dire aujourd’hui si cette attitude radicale est utile.



Adénoïdectomie et AINS
Korpela R.
Oral naproxen but not oral paracetamol reduces the need for rescue analgesic after adenoidectomy in children
Acta Anaesthesiol Scand 2007 ; 51 : 726-30

Dans cette étude randomisée prospective, 89 enfants devant avoir une adénoïdectomie ont été inclus. Un tiers d’entre eux a reçu 10 mg/kg de naproxène oral en préopératoire 30 minutes avant l’induction de l’anesthésie, un tiers a reçu 20 mg/kg de paracétamol et un tiers un placebo ; dans chacun de ces groupes, la moitié a eu un morphinique en peropératoire. Les enfants ont été évalués par OPS en salle de réveil, toutes les 15 minutes ; en cas de douleur, ils recevaient du fentanyl. Les parents étaient contactés à domicile par téléphone le lendemain matin.
Résultats : les besoins en morphiniques en salle de réveil ont été statistiquement moindres dans le groupe naproxène que dans les groupes paracétamol et placebo (83 versus 97 %). Les enfants qui avaient reçu un morphinique en peropératoire ont nécessité deux fois moins de morphiniques en postopératoire, mais ils ont eu plus de vomissements (92 versus 33 %). Sur l’ensemble des enfants inclus dans l’étude, 31 % des enfants avaient des douleurs le lendemain, 25 % des nausées et 12 % de la fièvre.
Remarque : Les scores OPS ne sont pas donnés dans les résultats de cette étude.



Complications gastro-intestinales associées aux AINS
Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Maurage C, et al.
Upper Gastrointestinal Complications associated with NSAIDs in Children
Therapie 2007 ; 62 : 173-6

Au plan des complications gastro-intestinales, l’analyse est faite par le Dr Autret-Leca, professeur de pharmacologie pédiatrique, de tous les signalements envoyés aux centres de pharmacovigilance français et aux laboratoires pharmaceutiques, depuis leur commercialisation jusqu’à l’année 2000 — soit pour la plupart plus de 15 ans de suivi —, concernant l’acide niflumique (Nifluril®), l’ibuprofène (Advil®, Nureflex®, Antarène®), le kétoprofène (Toprec®), et l’acide tiaprofénique (Surgam®), utilisés pour la fièvre ou la douleur. 61 manifestations graves avec saignement digestif ont été rapportées chez des enfants de 11 mois à 15 ans ; 46 ont été confirmées en endoscopie : 18 gastrites, 13 ulcères gastriques, 7 ulcères duodénaux, 4 duodénites, 4 ulcérations oesophagiennes. 3 enfants ont dû être opérés et 5 transfusés, 1 a une séquelle (sténose antrale), et 1 est décédé. Le délai moyen d’apparition était de 5 ± 5 jours, avec une médiane de 3 jours. Ces AINS étaient pris pour fièvre ou douleur, en particulier d’origine ORL et pour douleur musculaire, et dans 33,8 % des cas en dehors des conditions de l’AMM. L’AINS était associé à un salicylé dans 22 cas et à de la cortisone dans 2 cas et était pris à dose supérieure à celle recommandée dans 23 % des cas, et pour une durée supérieure à celle recommandée dans 12 % des cas, ce qui constitue des facteurs de risque supplémentaires pour les complications gastro-intestinales. 27 accidents sont survenus sous acide niflumique, 23 sous ibuprofène, 11 sous acide tiaprofénique. Les auteurs soulignent que les accidents ne sont pas assez signalés en France, conduisant à une sous-estimation certaine. De vastes études des complications de l’ibuprofène comparé au paracétamol donnés pour fièvre sont disponibles : une étude ouverte, incluant 41 810 enfants, n’a pas retrouvé d’hémorragie digestive (Ashraf 1999) ; une étude randomisée incluant 84 182 enfants (Lesko 1995) a retrouvé 4 cas sous ibuprofène, permettant de chiffrer le risque de saignement à 7,2/100 000 enfants (intervalle de confiance 95 % : 2-18).
Ce risque est un peu supérieur lorsque l’AINS est donné au long cours dans le cadre de maladie rhumatologique.



Susceptibilité génétique aux saignements digestifs liés aux AINS : rôle du polymorphime du cytochrome P450 2C9
Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al.
Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding : role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms
Gastroenterology 2007 ; 133 : 465-71

Cette étude génétique de type cas-témoin (29 cas d’hémorragie digestive sous AINS contre 52 témoins appariés) a montré que certains génotypes du cytochrome CYP2C9 (impliqué dans le métabolisme des AINS y compris les anti-COX2) sont beaucoup plus fréquents chez les malades qui ont saigné. On peut se demander si dans les années à venir, une étude pharmacogénétique pourrait être utile pour identifier les malades à risque avant une prescription d’AINS.



Anti-inflammatoires non stéroïdiens et analgésie postopératoire : encore des controverses
Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Goldwirth L et al.
Arch Pediatr 2007 ; 14 : 955-7

Des cas d’insuffisance rénale aiguë (réversible) sous ibuprofène ou d’autres AINS sont régulièrement rapportés ; le facteur favorisant est la déshydratation, en particulier au cours de vomissements de gastro-entérite ; cette complication, probablement sous-diagnostiquée si la diurèse est conservée, reste tout à fait exceptionnelle (aucun cas signalé dans les deux études supra).



Fasciite nécrosante, infection cutanée et AINS : attention
Necrotising fasciitis, dermal infections and NSAIDs : caution
Prescrire Int 2007 ; 16 : 17

Les cas de fasciite nécrosante (39 cas publiés entre 1981 et 1995) sont beaucoup plus fréquents si l’enfant reçoit un AINS alors qu’il a la varicelle (3 études cas témoins depuis 1997, 2 en faveur du risque lié à la varicelle avec un OR de 3,9 à 10,2).



Effets indésirables des AINS, anti-COX2 et paracétamol dans un hôpital pédiatrique
Titchen T, Cranswick N, Beggs S.
Adverse drug reactions to non steroidal anti-inflammatory drugs, COX2 inhibitors and paracetamol in a pediatric hospital
Br J Clin Pharmacol 20057 ; 59 : 718-23

L’équipe de l’hôpital de Melbourne (Australie) rapporte tous les cas d’effets indésirables au cours de traitements par aspirine, ibuprofène, indométhacine, naproxène, paracétamol, célécoxib et rofécoxib (anti-COX2, aucun autorisé chez l’enfant en France), et motivant une hospitalisation, survenus les 5 dernières années. 19 cas sont signalés, dont – sous paracétamol : 10 éruptions, 5 complications gastro-intestinales et 4 complications respiratoires (en particulier un décès lié à un asthme sévère s’aggravant sous rofécoxib).


Commentaire Pédiadol : Les effets indésirables des AINS sont un sujet d’inquiétude permanent pour le prescripteur. À côté d’effets rares mais connus (saignement digestif, insuffisance rénale aiguë), ont été signalées ces dernières années des infections sévères. L’aggravation probable des infections cutanées, avec en particulier la gravissime fasciite nécrosante, a amené à une contre-indication de l’administration d’AINS lors de la varicelle (ou de toute autre infection de la peau), officielle dès l’été 2006. Depuis, des cas de pleurésies purulentes et des abcès rétropharyngés sont signalés, alors que ces enfants recevaient des AINS, sans doute en fait à cause de la gravité de leur état avant le diagnostic : simple coïncidence ou relation de cause à effet ? Personne ne peut encore le dire, mais certains médecins deviennent très "opposés" aux AINS dès qu’il y a fièvre et infection, sans que l’on puisse dire aujourd’hui si cette attitude radicale est utile.



Efficacité et sécurité du paracétamol et de l’ibuprofène pour traiter la douleur et la fièvre de l’enfant
Perrott DA, Piira T, Goodenough B et al.
Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever : a meta-analysis
Arch Pediatr Adolesc Med 2004 ; 158 (6) : 521-6


Méta-analyse comparant l’efficacité et la sécurité d’une dose unique de paracetamol versus ibuprofène, incluant des études publiées jusqu’en mai 2002 et concernant des enfants de moins de 18 ans. Sur 127 études initialement analysées, 17 ont été retenues :
  • 3 concernent la douleur (études mentionnant une diminution d’au moins 50% des scores douloureux) : douleurs après extraction dentaire (2 études) ou au cours d’angines (1 étude) (186 enfants, âges moyens de 8 à 14 ans) ;
  • 10 concernant la fièvre (1 078 enfants, âges moyens de 2 à 6 ans) ;
  • 17 les effets secondaires (1 820 enfants).

La posologie unitaire de l’ibuprofène est de 4 à 10 mg/kg, celle du paracétamol de 7 à 15 mg/kg selon les études.
Pour la douleur : il n’y a pas de différence significative pour l’efficacité des 2 traitements.
Pour la fièvre : l’ibuprofène a une meilleure efficacité antipyrétique que le paracétamol, 2 h mais surtout 4 et 6 h après la prise (amélioration respectivement de 0,19, 0,31 et 0,33 %). Cette supériorité est encore plus nette avec des doses d’ibuprofène de 10 mg/kg vs 10 à 15 mg/kg de paracétamol (amélioration respectivement de 0,34, 0,88 et 0,66 %).
Pour les dosages étudiés, il n’apparaît pas de différence entre les deux traitements (et même le placebo) dans l’incidence des complications mineures ou majeures.


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