La douleur de l'enfant

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MÀJ : 3 août 2015
Associer AINS et paracétamol : quelles recommandations ?
Smith C, Goldman RD.
Alternating acetaminophen and ibuprofen for pain in children
Can Fam Physician 2012 ; 58 (6) : 645-7

Cet article de synthèse canadien propose des arguments pour et contre l’association de paracétamol et d’ibuprofène, en l’absence de données suffisantes dans la littérature actuellement.
Le paracétamol et l’ibuprofène sont les deux médicaments les plus utilisés en pratique dans le traitement de la douleur de l’enfant. Régulièrement, l’utilisation exclusive de l’un ou de l’autre est insuffisante pour obtenir une analgésie correcte et les parents et les praticiens utilisent les deux molécules en association. Des études ont montré l’intérêt clinique de les associer. Cependant, ni les recommandations américaines, ni les anglaises, ni les françaises ne préconisent cette association pour la fièvre. Une méta-analyse de 19 études randomisées contrôlées sur l’efficacité et la sécurité de ces deux molécules n’a pas mis en évidence de différence significative de l’une par rapport à l’autre. Une étude a comparé des prises combinées ou non de ces molécules dans la fièvre, sans augmentation des effets indésirables, mais avec un manque de puissance statistique.
Les voies de leur métabolisme sont différentes : le paracétamol est métabolisé par le foie en un dérivé hépato et néphrotoxique (NAPQI) qui sera combiné à un autre (glutathion) pour être éliminé sans danger par le rein tandis que l’ibuprofène, un AINS, inhibe la synthèse des prostaglandines (PG), ce qui diminue la filtration glomérulaire rénale et la production de glutathion. En théorie, l’utilisation conjointe de ces deux médicaments peut donc majorer les risques d’effets indésirables rénaux.
Le pic plasmatique du paracétamol survient à 30 min alors que celui de l’ibuprofène est à 60 min, le pic d’efficacité est à 2 h pour le paracétamol et 3 h pour l’ibuprofène. De nombreuses études montrent une sous-utilisation de ces deux molécules, en nombre de prises et en doses unitaires.
Conclusion : Nous ne disposons pas de données suffisantes actuellement sur l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’association ibuprofène – paracétamol. Les auteurs proposent que des posologies correctes de chacune de ces molécules en monothérapie soient assurées en première intention ; en cas d’insuffisance, l’association peut être proposée.
Commentaire Pédiadol : Débat à suivre ! En matière de douleur, l’association des deux molécules peut être recommandée quand une ne suffit pas et en l’absence de contre-indications.



Dysménorrhée et AINS
Marjoribanks J, Proctor M, Farquhar C et al. .
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea
Cochrane Database Syst Rev 2010 ; 20 (1) : CD001751

Une revue de la Cochrane Collaboration a analysé 73 études randomisées contrôlées. Les AINS sont très supérieurs au placebo pour la dysménorrhée, et très supérieurs au paracétamol (OR 1,9). Les études sont insuffisantes pour affirmer la supériorité d’un AINS sur un autre.
Commentaire Pédiadol : Les AINS sont recommandés pour la dysménorrhée (Afssaps 2009).

Ibuprofène, paracétamol et effets indésirables
Southey ER, Soares-Weiser K, Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr Med Res Opin 2009 ; 25 (9) : 2207-22.
Pierce CA, Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults : a metaanalysis and qualitative review. Ann Pharmacother 2010 ; 44 (3) : 489-506

Deux méta-analyses ont repris de façon détaillée les effets indésirables comparés du paracétamol et de l’ibuprofène chez l’enfant (utilisation pour fièvre ou douleur), incluant l’une 36 études contrôlées randomisées, l’autre 66. La conclusion est que les deux molécules ont des effets indésirables limités, comparables entre eux et au placebo (2 937 EI chez 21 305 enfants pour l’ibuprofène, soit 13 % ; 1 466 chez 11 164 enfants pour le paracétamol, soit 13 %). Le risque hépatique du paracétamol est détaillé : il est lié au surdosage. Le risque d’infection des tissus mous à streptocoque est également détaillé ; les études ont des résultats contradictoires, les études mettant en évidence un lien entre prise d’ibuprofène et fasciite nécrosante ne concluent pas formellement à la responsabilité de l’ibuprofène, mais à une association de phénomènes.


AINS et risque infectieux
Moore ND. Ibuprofen is a marker of soft tissue infection. BMJ 2008 ; 337 : a2072
Ospina CA, Salcedo A. Ibuprofen increases soft tissue infections in children. BMJ 2008 ; 337 : a1767

Le débat se poursuit, cet échange paradoxal est relevé dans la célèbre revue British Medical Journal. Dans une lettre, le Dr Moore, pharmacologue à Bordeaux, répond au Dr Ospina, professeur de médecine à Bogotá. Pour lui, contrairement à ce que ces auteurs colombiens signalent, les publications retenues ne permettent pas de dire que l’ibuprofène augmente le risque d’infection des tissus mous. Au contraire, les référence citées montrent :

  1. l’absence d’augmentation de risque d’infection à streptocoque A avec l’ibuprofène seul ;
  2. l’augmentation de ce risque en cas d’association paracétamol-ibuprofène.

Moore conclut que la seule déduction possible de ces études est que la persistance de la fièvre chez un enfant avec varicelle, malgré le paracétamol et l’ibuprofène, est un signe d’infection des tissus mous et non l’inverse. Une autre étude a ainsi montré l’augmentation d’abcès pulmonaires en cas d’utilisation des antibiotiques (Byington CL, 2002 ). Actuellement, une certaine phobie de l’ibuprofène entraîne certainement une surconsommation de paracétamol, non dénué d’effets indésirables.


Diclofénac
Standing JF, Savage I, Pritchard D et al. Diclofenac for acute pain in children. Cochrane Database Syst Rev 2009 ; 4 : CD005538
Standing JF, Ooi K, Keady S et al. Prospective observational study of adverse drug reactions to diclofenac in children. Br J Clin Pharmacol 2009 ; 68 (2) : 243-51

Le diclofénac (Voltarène®) a fait l’objet d’une synthèse de la Cochrane Collaboration : 7 études pédiatriques ont montré son efficacité et 74 sa bonne tolérance, en particulier en postopératoire (effets indésirables sérieux 0,24 %, analogues à ceux observés chez les adultes). Ces auteurs londoniens ont d’ailleurs conduit eux-mêmes une large étude observationnelle en postopératoire auprès de 380 enfants de moins de 12 ans, les effets indésirables étaient mineurs (rash 0,8 %, perturbation mineure du SN 0,5 %, irritation rectale liée aux suppositoires 0,3 % ; diarrhée 0,3 %).


AINS, paracétamol et asthme

Deux études sur le sujet du risque de développer à plus ou moins long terme un asthme sous ibuprofène ou sous paracétamol

Kanabar D.
OA review of ibuprofen and acetaminophen use in febrile children and the occurrence of asthma-related symptoms
Clin Ther 2007 ; 29 (12) : 271-23
La première publication était une revue de littérature dont le but était de voir si l’utilisation d’ibuprofène chez un enfant fébrile augmentait les manifestations d’asthme ou les effets indésirables liés à l’asthme, et de comparer ces effets à ceux du paracétamol. Douze banques de données médicales ont été consultées et 472 articles revus ; 3 articles ont été gardés pour cette analyse. Deux d’entre eux étaient issus d’une étude prospective américaine (Lesko 1995), la Boston University Fever Study (BUFS), dans laquelle plus de 84 000 enfants fébriles ont été inclus ; dans une des sous-analyses retenues ici (Lesko 2002), 1 879 enfants asthmatiques fébriles de 6 mois à 12 ans recevaient soit de l’ibuprofène 5 mg/kg, soit de l’ibuprofène 10 mg/kg, soit du paracétamol 12 mg/kg pendant 4 semaines ; le taux de consultation pour asthme pendant cette période a été de 3,4 %. Aucune différencesignificative quant aux risques d’hospitalisation pour une crise d’asthme pendant cette période n’a été mise en évidence entre les groupes.
Dans une deuxième étude issue de BUFS (Lesko 1999), sur 27 065 enfants fébriles de moins de 2 ans recevant pour fièvre les mêmes traitements que ci-dessus : ibuprofène 5 ou 10 mg/kg ou paracétamol 5 mg/kg, aucune relation n’a été mise en évidence entre le choix de l’antipyrétique et le risque d’hospitalisation pour asthme ou bronchiolite.
Enfin, une 3e étude (McIntyre 1996) a comparé l’efficacité et la tolérance de l’ibuprofène 20 mg/kg/j et du paracétamol 50 mg/kg/j chez 150 enfants fébriles de 2 mois à 12 ans, dont 24 % avaient des antécédents d’asthme et 15 avaient des signes d’asthme à l’inclusion dans l’étude. Aucune aggravation de l’asthme n’a été signalée dans chacun des groupes.
En conclusion l’utilisation d’ibuprofène n’augmente pas la morbidité liée à l’asthme, dans cette revue de littérature portant sur trois larges séries d’enfants. Les auteurs proposent un arbre décisionnel en cas d’enfant asthmatique devant recevoir de l’ibuprofène.

Beasley R, Clayton T, Crane J et al. ; ISAAC Phase Three Study Group
Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjonctivitis, and eczema in children aged 6-7 years : analysis from Phase Three of the ISAAC programme (international study of asthma and allergies in childhood)
Lancet 2008 ; 372 (9643) : 1039-48
La deuxième publication est une gigantesque enquête épidémiologique qui a porté sur 205 487 enfants de 6-7 ans, à partir de 73 centres de 31 pays différents. Les parents ont reçu un questionnaire concernant d’une part l’existence d’asthme, de rhinoconjonctivite, d’eczéma chez leur enfant, et d’autre part l’utilisation de paracétamol dans la première année de vie pour de la fièvre, et dans les 12 derniers mois. Un questionnaire sur les conditions de vie était rempli aussi avec l’utilisation d’antibiotiques, l’allaitement maternel, le type d’alimentation, la présence d’animaux au domicile, de fumeurs, la pollution, la pratique ou non de sports, le statut socioéconomique, le poids de naissance, le rang de naissance, etc.
L’analyse des données a montré que l’utilisation de paracétamol pour la fièvre dans la 1re année de vie était associée avec un risque plus élevé d’asthme à l’âge de 6-7 ans (odds ratio : 1,46 ; c’est-à-dire que le risque d’avoir un asthme est de 1,46 fois celui d’un enfant qui n’a pas reçu de paracétamol). L’utilisation récente de paracétamol dans les mois précédents est associée avec un risque accru d’asthme, dose-dépendant : odds ratio à 1,6 pour une utilisation moyenne (au moins une fois par an) et à 3,23 pour une utilisation importante (au moins une fois par mois). 86 % des enfants qui prennent du paracétamol au moins une fois par mois en ont reçu dans leur 1re année de vie contre 68 % pour ceux qui en prennent moins d’une fois par mois et 34 % de ceux qui n’en prennent pas régulièrement. Par ailleurs, les risques de rhinoconjonctivite et d’eczéma sont plus élevés aussi pour les enfants qui ont reçu ou reçoivent du paracétamol. Les auteurs suggèrent donc que l’exposition au paracétamol est un facteur de risque de développer de l’asthme dans l’enfance.
Différents mécanismes biologiques ont été proposés pour expliquer cette association, incluant le développement d’une inflammation des voies aériennes liée à un effet oxydant du paracétamol, celui-ci diminuant le glutathion (antioxydant) dans le poumon et stimulant la réponse cellulaire des cellules T, qui augmente l’expression de manifestations allergiques.
Il est possible que l’association asthme/paracétamol soit liée à d’autres facteurs : soit que les enfants futurs asthmatiques aient plus de fièvre dans la première année de vie, soit que d’autres facteurs soient en cause (autres médicaments, etc.).
Un lien de causalité strict ne peut être affirmé avec ce type d’étude ; aussi il est impossible pour l’instant d’alerter les professionnels de santé et le public ; des études prospectives randomisées sont nécessaires.




AINS et fasciite nécrosante
Souyri C, Olivier P, Grolleau S et al.
Severe necrotizing soft-tissue infections and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
Clin Exp Dermatol 2008 ; 33 (3) : 249-55

Des cas de fasciite nécrosante ont été colligés en France (signalés au système de pharmacovigilance) et comparés à une population témoin sans infection cutanée. 38 cas ont été signalés entre 2000 et 2004 : 12 nourrissons (0-23 mois), 16 enfants (2-15 ans) et 10 adultes (> 15 ans), et 228 sujets contrôles ont été sélectionnés. 25 avaient été exposés à l’ibuprofène et 24 avaient la varicelle. L’odds ratio était de 31,38 pour l’exposition à l’AINS (IC 95 % : 6,40- 153,84), et de 17,55 (IC 95 % : 3,47-88,65) pour l’infection virale. Cette association ne peut cependant être interprétée comme une relation de cause à conséquence.
Commentaire Pédiadol : Les effets indésirables des AINS sont un sujet d’inquiétude permanent pour le prescripteur. À côté d’effets rares mais connus (saignement digestif, insuffisance rénale aiguë), ont été signalées ces dernières années des infections sévères. L’aggravation probable des infections cutanées, avec en particulier la gravissime fasciite nécrosante, a amené à une contre-indication de l’administration d’AINS lors de la varicelle (ou de toute autre infection de la peau), officielle dès l’été 2006. Depuis, des cas de pleurésies purulentes et des abcès rétropharyngés sont signalés, alors que ces enfants recevaient des AINS, sans doute aussi à cause de la gravité de leur état avant le diagnostic : simple coïncidence ou relation de cause à effet ? Personne ne peut encore le dire, mais certains médecins deviennent très "opposés" aux AINS dès qu’il y a fièvre et infection, sans que l’on puisse dire aujourd’hui si cette attitude radicale est utile.



Adénoïdectomie et AINS
Korpela R.
Oral naproxen but not oral paracetamol reduces the need for rescue analgesic after adenoidectomy in children
Acta Anaesthesiol Scand 2007 ; 51 : 726-30

Dans cette étude randomisée prospective, 89 enfants devant avoir une adénoïdectomie ont été inclus. Un tiers d’entre eux a reçu 10 mg/kg de naproxène oral en préopératoire 30 minutes avant l’induction de l’anesthésie, un tiers a reçu 20 mg/kg de paracétamol et un tiers un placebo ; dans chacun de ces groupes, la moitié a eu un morphinique en peropératoire. Les enfants ont été évalués par OPS en salle de réveil, toutes les 15 minutes ; en cas de douleur, ils recevaient du fentanyl. Les parents étaient contactés à domicile par téléphone le lendemain matin.
Résultats : les besoins en morphiniques en salle de réveil ont été statistiquement moindres dans le groupe naproxène que dans les groupes paracétamol et placebo (83 versus 97 %). Les enfants qui avaient reçu un morphinique en peropératoire ont nécessité deux fois moins de morphiniques en postopératoire, mais ils ont eu plus de vomissements (92 versus 33 %). Sur l’ensemble des enfants inclus dans l’étude, 31 % des enfants avaient des douleurs le lendemain, 25 % des nausées et 12 % de la fièvre.
Remarque : Les scores OPS ne sont pas donnés dans les résultats de cette étude.



Complications gastro-intestinales associées aux AINS
Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Maurage C, et al.
Upper Gastrointestinal Complications associated with NSAIDs in Children
Therapie 2007 ; 62 : 173-6

Au plan des complications gastro-intestinales, l’analyse est faite par le Dr Autret-Leca, professeur de pharmacologie pédiatrique, de tous les signalements envoyés aux centres de pharmacovigilance français et aux laboratoires pharmaceutiques, depuis leur commercialisation jusqu’à l’année 2000 — soit pour la plupart plus de 15 ans de suivi —, concernant l’acide niflumique (Nifluril®), l’ibuprofène (Advil®, Nureflex®, Antarène®), le kétoprofène (Toprec®), et l’acide tiaprofénique (Surgam®), utilisés pour la fièvre ou la douleur. 61 manifestations graves avec saignement digestif ont été rapportées chez des enfants de 11 mois à 15 ans ; 46 ont été confirmées en endoscopie : 18 gastrites, 13 ulcères gastriques, 7 ulcères duodénaux, 4 duodénites, 4 ulcérations oesophagiennes. 3 enfants ont dû être opérés et 5 transfusés, 1 a une séquelle (sténose antrale), et 1 est décédé. Le délai moyen d’apparition était de 5 ± 5 jours, avec une médiane de 3 jours. Ces AINS étaient pris pour fièvre ou douleur, en particulier d’origine ORL et pour douleur musculaire, et dans 33,8 % des cas en dehors des conditions de l’AMM. L’AINS était associé à un salicylé dans 22 cas et à de la cortisone dans 2 cas et était pris à dose supérieure à celle recommandée dans 23 % des cas, et pour une durée supérieure à celle recommandée dans 12 % des cas, ce qui constitue des facteurs de risque supplémentaires pour les complications gastro-intestinales. 27 accidents sont survenus sous acide niflumique, 23 sous ibuprofène, 11 sous acide tiaprofénique. Les auteurs soulignent que les accidents ne sont pas assez signalés en France, conduisant à une sous-estimation certaine. De vastes études des complications de l’ibuprofène comparé au paracétamol donnés pour fièvre sont disponibles : une étude ouverte, incluant 41 810 enfants, n’a pas retrouvé d’hémorragie digestive (Ashraf 1999) ; une étude randomisée incluant 84 182 enfants (Lesko 1995) a retrouvé 4 cas sous ibuprofène, permettant de chiffrer le risque de saignement à 7,2/100 000 enfants (intervalle de confiance 95 % : 2-18).
Ce risque est un peu supérieur lorsque l’AINS est donné au long cours dans le cadre de maladie rhumatologique.



Susceptibilité génétique aux saignements digestifs liés aux AINS : rôle du polymorphime du cytochrome P450 2C9
Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al.
Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding : role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms
Gastroenterology 2007 ; 133 : 465-71

Cette étude génétique de type cas-témoin (29 cas d’hémorragie digestive sous AINS contre 52 témoins appariés) a montré que certains génotypes du cytochrome CYP2C9 (impliqué dans le métabolisme des AINS y compris les anti-COX2) sont beaucoup plus fréquents chez les malades qui ont saigné. On peut se demander si dans les années à venir, une étude pharmacogénétique pourrait être utile pour identifier les malades à risque avant une prescription d’AINS.



Anti-inflammatoires non stéroïdiens et analgésie postopératoire : encore des controverses
Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Goldwirth L et al.
Arch Pediatr 2007 ; 14 : 955-7

Des cas d’insuffisance rénale aiguë (réversible) sous ibuprofène ou d’autres AINS sont régulièrement rapportés ; le facteur favorisant est la déshydratation, en particulier au cours de vomissements de gastro-entérite ; cette complication, probablement sous-diagnostiquée si la diurèse est conservée, reste tout à fait exceptionnelle (aucun cas signalé dans les deux études supra).



Fasciite nécrosante, infection cutanée et AINS : attention
Necrotising fasciitis, dermal infections and NSAIDs : caution
Prescrire Int 2007 ; 16 : 17

Les cas de fasciite nécrosante (39 cas publiés entre 1981 et 1995) sont beaucoup plus fréquents si l’enfant reçoit un AINS alors qu’il a la varicelle (3 études cas témoins depuis 1997, 2 en faveur du risque lié à la varicelle avec un OR de 3,9 à 10,2).



Efficacité et sécurité du paracétamol et de l’ibuprofène pour traiter la douleur et la fièvre de l’enfant
Perrott DA, Piira T, Goodenough B et al.
Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever : a meta-analysis
Arch Pediatr Adolesc Med 2004 ; 158 (6) : 521-6


Méta-analyse comparant l’efficacité et la sécurité d’une dose unique de paracetamol versus ibuprofène, incluant des études publiées jusqu’en mai 2002 et concernant des enfants de moins de 18 ans. Sur 127 études initialement analysées, 17 ont été retenues :
  • 3 concernent la douleur (études mentionnant une diminution d’au moins 50% des scores douloureux) : douleurs après extraction dentaire (2 études) ou au cours d’angines (1 étude) (186 enfants, âges moyens de 8 à 14 ans) ;
  • 10 concernant la fièvre (1 078 enfants, âges moyens de 2 à 6 ans) ;
  • 17 les effets secondaires (1 820 enfants).

La posologie unitaire de l’ibuprofène est de 4 à 10 mg/kg, celle du paracétamol de 7 à 15 mg/kg selon les études.
Pour la douleur : il n’y a pas de différence significative pour l’efficacité des 2 traitements.
Pour la fièvre : l’ibuprofène a une meilleure efficacité antipyrétique que le paracétamol, 2 h mais surtout 4 et 6 h après la prise (amélioration respectivement de 0,19, 0,31 et 0,33 %). Cette supériorité est encore plus nette avec des doses d’ibuprofène de 10 mg/kg vs 10 à 15 mg/kg de paracétamol (amélioration respectivement de 0,34, 0,88 et 0,66 %).
Pour les dosages étudiés, il n’apparaît pas de différence entre les deux traitements (et même le placebo) dans l’incidence des complications mineures ou majeures.


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